使用基因编辑神经科学家开发了一种新的自闭症模型

 生命科学     |      2020-03-19 06:13

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来源丨麻省理工学院

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利用基因组编辑系统CRISPR,麻省理工学院和中国的研究人员设计了猕猴来表达与自闭症和人类其他神经发育障碍相关的基因突变。这些猴子表现出一些行为特征和大脑连接模式,类似于具有这些条件的人类。

近日,麻省理工学院和中国的研究人员利用基因编辑系统CRISPR,对猕猴进行基因改造,使其表达一种与人类自闭症和其他神经发育障碍有关的基因突变。

加州大学洛杉矶分校领导的研究小组已经确定了痴呆症中发生的神经变性所涉及的遗传过程

这是开发可以减缓或阻止疾病进程的治疗方法的重要一步。研究结果发表在12月3日的自然医学杂志上。

研究人员发现了两个与突变相关的主要基因组,这些基因导致一种名为tau的蛋白质过量产生,这是在主要痴呆症中出现神经元进行性丧失的标志。该研究主要在痴呆小鼠模型中完成,尽管研究人员进行了额外的实验,表明人类大脑中存在相同的遗传过程。

有了这些知识,该团队搜索了一个关于实验药物遗传效应的大型数据库,以确定可能改变这种神经元丢失或神经退行性疾病的数据库。在人类细胞培养中,研究人员表明这些分子的使用会干扰神经变性。

我们的研究是迄今为止最全面的研究,旨在确定跨物种神经变性的来源,并为开发可能有效的阿尔茨海默病和其他痴呆症新药提供了重要的路线图,资深作者Daniel Geschwind博士说。在加州大学洛杉矶分校的David Geffen医学院担任戈登和弗吉尼亚麦克唐纳人类遗传学杰出教授的神经病学和精神病学家。

美国有超过500万人患有阿尔茨海默病或相关的痴呆症;根据美国疾病控制和预防中心的数据,到2060年这个数字预计将增加近三倍。目前没有可以改变神经变性相关痴呆病程的治疗方法。

尽管科学家已经确定了与痴呆风险相关的基因,但对这些基因如何导致导致脑细胞死亡的级联事件几乎没有了解。

该研究小组试图通过一种称为系统生物学的方法来解决这一难题,该方法应用强大的基因组学和分析工具来全面研究基因组,同时考虑到数千种基因及其产生的细胞和蛋白质的复杂相互作用。

研究人员利用系统生物学来识别突变中的遗传过程,导致额颞叶痴呆(一种早发性痴呆症)的tau过度产生。类似的过程也被证明在阿尔茨海默病和另一种形式的痴呆症中起重要作用,称为核上性麻痹,它影响运动和认知。

Geschwind的研究小组假设,使用痴呆小鼠模型进行研究往往无法产生可转化为人类的结果的原因是,大多数小鼠研究都依赖于单一的近交系。

为了增加他们的研究结果具有更广泛影响的可能性,研究人员研究了三种遗传上不同的小鼠品系中由额颞叶痴呆引起的突变。研究小组研究了退化大脑中不同部位和时间点发生的遗传活动。

在该研究中,发现两个基因簇与所有三种小鼠模型和大脑的易感区域中的神经变性相关。

仍然需要开展大量的工作来开发可以有效地用于人类以对抗这些目标的药物,但这是一个令人鼓舞的步骤,Geschwind说道,他还兼任该中心的联合主任。加州大学洛杉矶分校塞梅尔神经科学与人类行为研究所的神经行为遗传学,以及加州大学洛杉矶分校卫生部高级副院长和精确医学副校长。

该研究的其他作者是Vivek Swarup(第一作者),Flora Hinz,Jessica Rexach和加州大学洛杉矶分校的Arjun Sarkar;日本武田药业株式会社的野口健一,丰乡弘雄,小田彰,平井圭佑和Shinichi Kondou;埃默里大学医学院的Nicholas Seyfried,James Lah和Allan Levey;哈佛医学院的Chialin Cheng和Stephen Haggarty;宾夕法尼亚大学Perelman医学院的Murray Grossman,Vivianna Van Deerlin和John Trojanowski。

该研究的资金来自武田制药,雨水慈善基金会,国立卫生研究院拨款和Larry L. Hillblom基金会奖学金。

一个中美联合研究小组报告了具有Shank3突变的种系可传播的食蟹猕猴的产生,该突变已知会导致自闭症。

自闭症和其他神经发育障碍的小鼠研究已经产生了已经在临床试验中进行过测试的候选药物,但它们都没有成功。由于迄今为止的良好记录,许多制药公司已放弃测试此类药物。

这些猴子表现出一些行为特征和大脑连接模式,与患有这些疾病的人类相似。

这项研究发表在《自然》杂志上,由中国科学院深圳先进技术研究所(SIAT),麻省理工学院,中山大学和华南农业大学的科学家进行。

然而,这种新型模型可以帮助科学家们为某些神经发育障碍开发更好的治疗方案,他是麻省理工学院麦戈文脑研究所的成员James W.和Patricia Poitras神经科学教授。这项研究的资深作者。

对老鼠自闭症和其他神经发育障碍的研究已经产生了候选药物,并在临床试验中进行了测试,但都没有成功。由于迄今为止的不良记录,许多制药公司已经放弃了对这类药物的测试。

通过基因组编辑系统CRISPR,他们对猕猴进行了改造,使其表达与人类自闭症和其他神经发育障碍有关的基因突变。这些猴子表现出一些行为特征和大脑连接方式,类似于在这些条件下的人类。

我们的目标是产生一个模式,帮助我们更好地了解孤独症的神经生物学机制,并最终发现,将更加翻译给人类的治疗方案,丰,谁也是Broad研究院的机构成员说:麻省理工学院和哈佛大学以及布罗德斯坦利精神病研究中心的资深科学家。

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自闭症谱系障碍(ASD)是具有强大遗传基础的复杂发育障碍。科学家们已经发现了数百种与ASD相关的遗传变异,其中许多变异各自仅具有很小的风险。在这项研究中,研究人员集中研究了一个具有强关联的基因,称为Shank3。

我们迫切需要新的治疗方案来治疗自闭症谱系障碍,迄今为止小鼠的治疗方法令人失望。虽然小鼠研究仍然非常重要,但我们相信灵长类遗传模型将帮助我们开发更好的药物,甚至可能用于基因治疗。一些严重形式的自闭症,麻省理工学院麦戈文脑研究所所长罗伯特德西蒙说,多丽丝和唐伯基神经科学教授,以及该论文的作者。

然而新型的模型,可以帮助科学家开发更好的治疗方法对于某些神经发育障碍。冯国平,詹姆斯W和帕特丽夏神经科学教授是麻省理工学院麦戈文脑研究所成员,及该研究的资深作者之一。

麻省理工学院麦戈文脑科学研究所成员詹姆斯W帕特里夏珀特拉斯(Jatric W.)和帕特里夏珀特拉斯(Patricia Poitras)神经科学教授以及该研究的资深作者之一。

深圳市先进技术研究院的Huihui Zhou,中山大学的Andy Peng Xiang和华南农业大学的Shihua Yang也是这项研究的高级作者,该研究出现在6月12日的Nature版网络版上。该论文的主要作者是前麻省理工学院博士后杨周,麻省理工学院研究科学家Jitendra Sharma,博士研究所组长Rogier Landman和中山大学的琼克。该研究团队还包括脑部和认知科学系的Paul和Lilah E. Newton教授,以及麻省理工学院Picower学习和记忆研究所的成员Mr。

“我们的目标是生成一个模型来帮助我们更好地理解自闭症的神经生物学机制,并最终发现治疗方案将更更好的帮助人类。”他说。

由于ASD的小鼠模型与灵长类动物在神经和行为上存在差异,因此无法很好地解决。Shank3突变灵长类动物的行为和神经特征的报道为ASD的基于电路的病理生理模型提供了新的见解。

基因变种

“我们迫切需要新的治疗方案来治疗自闭症谱系障碍,而目前在小鼠身上开发的治疗方法令人失望。老鼠的研究仍很重要,但我们相信,灵长类动物遗传模型将帮助我们开发更好的药物,甚至可能基因治疗一些严重形式的自闭症,”罗伯特·德西蒙,麻省理工学院麦戈文脑研究所主任。

灵长类动物模型在进化上接近人类,并且在大脑结构上与人类有很多相似之处。例如,非人类灵长类动物的前额叶皮层发达,在决策,注意力和社会互动中起着重要作用。这些认知功能的不足与包括自闭症在内的脑部疾病有关。因此,非人类灵长类动物有望成为模拟某些人脑疾病的理想动物模型, SIAT的周慧慧教授说。